Contrôlez la maladie. Pour de nombreuses maladies oculaires, comme par exemple la dégénérescence maculaire de la rétine, cet objectif a toujours été l’objectif. Grâce à des médicaments de plus en plus efficaces, les possibilités de conserver la vue s’améliorent, mais pour l’essentiel, sans possibilité de renverser complètement la situation.
Aujourd’hui, la science nous montre que ce n’est pas toujours le cas. Et surtout que l’ophtalmologiste aura non seulement pour objectif de contrôler la situation, mais pourra espérer changer l’histoire naturelle de la pathologie. Comme? En réécrivant le chemin génétique qui le détermine. Bref, grâce à la thérapie génique. Les spécialistes de la Société italienne des sciences ophtalmologiques (SISO) et de l’Association italienne des ophtalmologistes (AIMO) expliquent comment et dans quelle mesure la recherche modifiera la thérapie, à l’occasion du congrès national conjoint à Rome.
Un secteur en forte croissance
La thérapie génique représente l’une des plus grandes révolutions biomédicales de notre époque, qui entraîne une croissance impressionnante et prometteuse de l’activité clinique dans le domaine de l’ophtalmologie.
Bien que le premier « médicament génique » pour une maladie génétique, le Voretigene Neparvovec (Luxturna), ait été approuvé en 2017 par la FDA, l’industrie a aujourd’hui rapidement explosé. À l’échelle mondiale, on estime que l’œil est la cible de plus de 351 essais cliniques actifs ou terminés utilisant la thérapie génique pour traiter un large éventail de troubles : en mars 2025, 20 études n’avaient pas encore commencé à recruter, 160 étaient en cours, 118 étaient terminées et 22 avaient été retirées ou interrompues.
Mais comment expliquer l’engagement des spécialistes dans ce domaine plutôt que dans d’autres ? « L’œil est considéré comme un organe particulièrement favorable à la thérapie génique en raison de sa nature relativement isolée, qui contribue à limiter la propagation du vecteur génétique à d’autres organes, et en raison des faibles doses de médicament requises – rapporte Francesco Bandello, directeur de la clinique d’ophtalmologie de l’Université Vita-Salute San Raffaele de Milan. Cette localisation réduit considérablement les effets secondaires, rendant l’approche non seulement efficace, mais aussi remarquablement sûre ».
L’intense activité clinique reflète le succès de ce « modèle oculaire » : le nombre d’essais cliniques sur les dystrophies rétiniennes héréditaires a largement dépassé la soixantaine, avec un nombre croissant d’études passant des phases initiales de sécurité aux phases finales d’efficacité.
Plusieurs protocoles, notamment ceux ciblant les dystrophies héréditaires, sont désormais en phase III, la dernière avant une potentielle approbation réglementaire. En outre, la recherche a identifié plus de 250 gènes dont les mutations sont associées à des maladies oculaires héréditaires, fournissant ainsi un vaste « catalogue » de cibles pour les futures thérapies géniques.
Réalités et perspectives
Les spécialistes dressent un panorama passionnant : on ne parle plus seulement d’espoirs, mais de thérapies à un stade avancé ou déjà approuvées qui transforment la vie des patients. « Le succès des dystrophies rétiniennes héréditaires, un groupe de maladies rares, comme l’amaurose congénitale de Leber, provoquées par un seul défaut génétique, est certainement le plus sensationnel – indique Stanislao Rizzo, directeur des unités opérationnelles complexes d’ophtalmologie de la Policlinico Gemelli IRCSS de Rome.
Dans certains cas, comme avec l’approbation du médicament Luxturna, une seule injection sous-rétinienne peut restaurer la fonction visuelle chez les enfants et les jeunes adultes. Mais comme nous l’avons mentionné, les progrès dans d’autres pathologies sont vraiment impressionnants et donnent de l’espoir pour l’avenir.
« Les implications de la thérapie génique sont également prometteuses dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge, principale cause de cécité dans les pays développés – souligne Rizzo. La recherche se concentre sur l’utilisation de la thérapie génique pour transformer les cellules rétiniennes en « usines à médicaments ».
L’idée est d’introduire des gènes codant pour des protéines thérapeutiques, comme les anticorps anti-VEGF utilisés dans les injections mensuelles actuelles, afin que l’œil produise lui-même le médicament, éliminant ainsi le besoin d’injections répétées. Pour les affections dégénératives progressives telles que la rétinite pigmentaire et la choroïdérémie, la thérapie génique vise à ralentir ou bloquer la mort des photorécepteurs, préservant ainsi la vision résiduelle le plus longtemps possible.
Pas seulement un changement de gènes
Quoi qu’il en soit, la recherche dépasse rapidement le simple « remplacement de gènes ». « Les tendances les plus prometteuses incluent l’édition du génome : des techniques telles que CRISPR-Cas9 promettent de corriger les défauts génétiques directement dans l’ADN du patient, avec la technique du « copier-coller », offrant une guérison définitive au niveau moléculaire – souligne Mario Romano, directeur de la clinique d’ophtalmologie de l’Université Humanitas de Milan – Bergame.
Pour les patients qui ont perdu tous les photorécepteurs, comme dans la rétinite pigmentaire et la choroïdérémie, nous expérimentons plutôt l’introduction de gènes qui rendent les cellules nerveuses résiduelles (comme les neurones bipolaires ou ganglionnaires) sensibles à la lumière, les transformant en substituts de photorécepteurs ». C’est ce qu’on appelle l’optogénétique, une nouvelle frontière dans le traitement des maladies dégénératives de la rétine.
« Même s’il reste encore de nombreux défis à relever, comme l’optimisation des vecteurs viraux, la gestion des réponses immunitaires et l’accessibilité économique des thérapies, le chemin est clair – conclut Bandello -. L’ophtalmologie est prête à accueillir une nouvelle ère dans laquelle l’objectif n’est plus seulement de gérer la maladie, mais de la vaincre ».
