Parfois, l’immunothérapie, qui aide le système de défense de l’organisme à attaquer les cellules tumorales, ne fonctionne pas. Parmi les différentes causes de cette résistance, au moins pour le cancer du poumon non à petites cellules, donc la forme la plus répandue, il y aurait aussi la « création » d’un habitat favorable au néoplasme.
Ainsi, en générant un environnement qui le protège du système immunitaire, il réduit l’efficacité des immunothérapies. C’est ce que révèle une recherche coordonnée par des chercheurs du Regina Elena National Cancer Institute (IRE), dont les résultats ont été publiés dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer. Le travail a été soutenu par la Fondation AIRC pour la recherche sur le cancer.
Le secret d’une protéine
Au centre de la recherche se trouve la protéine hMENA qui régule un groupe de fibroblastes associés au cancer. Ce sont des cellules non tumorales, qui peuvent cependant rendre la tumeur plus agressive et résistante aux thérapies.
En effet, ces cellules produisent une matrice extracellulaire particulièrement dense qui augmente la rigidité des tissus, limitant l’accès des cellules immunitaires à l’intérieur de la tumeur. La structure, qui peut rappeler les murs et les douves construits autour d’une ville médiévale, rend la tumeur plus difficile à atteindre et à cibler, même lorsque le système immunitaire est réactivé par immunothérapie.
Les cellules qui forment cette barrière activent également des signaux moléculaires, notamment la voie TGF-β, qui réduit l’activité des défenses et favorise l’accumulation de cellules T régulatrices, qui à leur tour inhibent la réponse immunitaire. Les données ont également mis en évidence un cercle vicieux de renforcement mutuel entre TGF-β et hMENA : chaque protéine maintient l’autre active, consolidant ainsi un microenvironnement favorable à la tumeur au fil du temps.
En analysant les données relatives à de grands groupes de patients, les bioinformaticiens du groupe de recherche ont identifié une signature moléculaire associée à cette structure spécifique du microenvironnement tumoral, associée à un plus mauvais pronostic et à une moindre réponse aux immunothérapies.
Le groupe de recherche de l’unité d’immunologie et d’immunothérapie de l’IRE, qui a identifié la protéine hMENA il y a plusieurs années, développe aujourd’hui des stratégies pharmacologiques pour bloquer son action en faveur du cancer et de la résistance aux médicaments. L’objectif est de vaincre les résistances à l’immunothérapie en lançant une nouvelle phase de développement thérapeutique.
Pourquoi il est important de vaincre la résistance
Le cancer du poumon est le troisième type de cancer le plus fréquent en Italie et lorsqu’il est diagnostiqué à un stade avancé, les chances de guérison sont considérablement réduites. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), qui représente environ 85 % des cas, est la forme la plus courante. Ces dernières années, l’immunothérapie a révolutionné le scénario thérapeutique, mais tous les patients ne répondent pas à ces traitements innovants. Même chez ceux dont les tumeurs sont initialement sensibles, une résistance se développe souvent avec le temps.
Comprendre les mécanismes qui limitent l’efficacité de ces traitements est donc une priorité clinique et scientifique. Les données issues de la nouvelle étude du Regina Elena Institute ont montré que la tumeur ne se développe pas de manière isolée, mais qu’elle façonne également activement l’environnement.
Dans ce contexte, les fibroblastes autour de la tumeur, guidés par la protéine hMENA, contribuent à entraver la réponse immunitaire et influencent en même temps directement les cellules tumorales. Les cellules cancéreuses acquièrent ainsi des caractéristiques qui les rendent plus mobiles et invasives, favorisant ainsi la progression de la maladie.
« Comprendre comment la tumeur construit son propre environnement de défense, qui lui permet de se développer et d’échapper aux contrôles du système immunitaire, est aujourd’hui l’un des défis les plus importants en oncologie – explique Paola Nisticò, responsable de l’unité d’immunologie et d’immunothérapie de l’Institut Regina Elena. Les résultats de notre étude représentent une étape importante dans cette direction, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ».
