Pour la toute première fois, des chercheurs ont identifié une variante génétique qui pourrait aider à prédire une progression plus rapide des symptômes – et donc une baisse plus rapide de la mobilité et de l’indépendance – chez les personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP).
Dans une étude portant sur plus de 22 000 personnes atteintes de SEP, publié le 28 juin dans la revue Nature, l’équipe internationale de chercheurs a découvert que la variante est située entre deux gènes – DYSF et ZNF638. Aucun de ces gènes n’a été lié à la SEP dans des études antérieures.
« Nous avons étudié des millions de variantes d’ADN à travers le génome [of people with MS], » dit Sergio E. Baranzini, PhDéminent professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco et co-auteur principal de l’étude.
« Après des contrôles statistiques rigoureux et une réplication indépendante, nous en avons identifié un qui est plus fréquent chez les personnes atteintes de SEP plus sévère », ajoute-t-il.
Bien qu’aucun des gènes affectés n’ait été lié à la SEP, DYSF joue un rôle dans la réparation des cellules endommagées, tandis que ZNF638 aide à la réponse de l’organisme aux infections virales, selon les chercheurs. Comme la SP survient lorsque le système immunitaire attaque par erreur les cellules du cerveau et de la moelle épinière, endommageant les nerfs et les muscles, leur implication dans la progression des symptômes est logique, disent-ils.
En outre, la proximité de la variante avec DYSF et ZNF638 suggère qu’ils peuvent fournir des cibles de traitement potentielles pour traiter le composant du système nerveux central (SNC) de la maladie, ajoutent les chercheurs.
Plus précisément, le Dr Baranzini et ses collègues ont découvert que les personnes atteintes de SEP qui héritent des deux copies de la variante génétique (une de chaque parent) ont des scores EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 6 ou plus près de quatre ans plus tôt que ceux qui n’en ont pas. hériter des deux copies.
L’EDSS est un test neurologique utilisé pour mesurer l’incapacité dans la SEP, et un score de 6 signifie qu’« une assistance constante intermittente ou unilatérale (unilatérale) (canne, béquille, attelle) [is] nécessaire de marcher environ 100 mètres avec ou sans repos.
Gènes qui prédisent le risque de SP par rapport aux gènes qui prédisent le résultat
« Il s’agit d’un effet très substantiel pour une seule variante génétique », explique Baranzini. « En outre, cette variante affecte les gènes qui sont actifs dans le SNC, un contraste clair avec les variantes qui confèrent un risque, qui affectent massivement le système immunitaire. »
« Des études antérieures ont identifié des facteurs génétiques qui déterminent le risque de développer la SEP, dont la plupart étaient liés à la fonction immunitaire, [but] cette étude montre que différents facteurs génétiques déterminent l’issue de la maladie, à savoir des facteurs qui affectent la capacité du système nerveux à compenser les dommages », note Jeffrey Cohen, M.D.neurologue et directeur du Mellen Center for MS Treatment de la Cleveland Clinic.
« Ces facteurs génétiques pourraient être utilisés pour prédire les résultats – ou le pronostic – pour aider à déterminer à quel point le traitement de la maladie doit être agressif », ajoute le Dr Cohen, qui ne faisait pas partie du Nature étude.
Ce que la découverte génétique pourrait signifier pour les thérapies de la SEP
La découverte est importante, notent Baranzini et ses collègues, car bien qu’il existe des traitements qui aident à gérer les poussées de SP récurrente-rémittente, les thérapies actuellement disponibles – à savoir les modulateurs du système immunitaire ou immunomodulateurs – ne peuvent que ralentir, mais pas arrêter, la progression, ou une aggravation à long terme des symptômes.
La variante génétique peut également aider à expliquer pourquoi les personnes atteintes de la maladie connaissent une progression différente, certaines ayant besoin d’un fauteuil roulant dans les 10 ans suivant le diagnostic, tandis que d’autres continuent de pouvoir marcher sans appareils d’assistance, selon Baranzini.
Sur la base de leurs découvertes, « la génétique de la gravité de la maladie suggère maintenant que le SNC devrait être la cible de [any] nouvelle classe de thérapies », dit-il. « Le développement de thérapies comporte un risque important pour l’industrie pharmaceutique, où seul un faible pourcentage de médicaments parvient sur le marché. [However]l’information génétique réduit considérablement les risques liés au développement de médicaments.
Large collaboration internationale
Le Nature L’étude faisait partie d’une collaboration entre des chercheurs affiliés à l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium et au MultipleMS Consortium qui impliquait plus de 70 institutions du monde entier. Il était dirigé par Baranzini et ses collègues de l’UCSF ainsi que par des neuroscientifiques de l’Université de Cambridge en Angleterre.
L’équipe a combiné les données de plus de 12 000 personnes atteintes de SEP pour une étude d’association à l’échelle du génome, qui utilise des statistiques pour lier soigneusement les variantes génétiques aux traits individuels, et a enregistré les années qu’il a fallu à chaque participant à l’étude pour passer du diagnostic au handicap, tel que mesuré par EDSS.
Pour confirmer leurs conclusions, l’équipe a évalué les données génétiques de près de 10 000 personnes supplémentaires atteintes de SEP.
Le rôle des facteurs environnementaux
Les chercheurs ont également utilisé des méthodes statistiques appelées randomisation mendélienne pour évaluer l’importance des effets environnementaux dans la progression de la SEP. Ils ont constaté que les années d’études et l’âge des parents réduisaient la gravité de la SEP, tandis que le tabagisme l’augmentait.
« L’étude montre que d’autres facteurs qui affectent la résilience du cerveau – comme l’éducation, l’exercice, l’alimentation, le tabagisme – affectent également [progression] », dit Cohen. « Ce sont des problèmes qui peuvent être résolus maintenant », en modifiant le mode de vie dans le cadre d’un plan de traitement de la SEP.
Plus de travail à faire
Pourtant, le travail ici est loin d’être terminé, notent les chercheurs. Des études supplémentaires examineront comment la variante génétique nouvellement découverte affecte DYSF et ZNF638 ainsi que le SNC, et l’équipe continue de collecter des échantillons d’ADN de personnes atteintes de SEP pour trouver d’autres variantes qui contribuent à l’invalidité à long terme dans la SEP, disent-ils. .
« Les résultats statistiques de cette étude sont concluants et nous sommes convaincus que cette association est réelle », déclare Baranzini. « Cependant, la traduction de cette découverte en pratique clinique dépend de nombreux facteurs supplémentaires qui doivent être pris en compte par les prestataires médicaux. »
